实验八 片剂的制备
一、实验目的
1．掌握湿法制粒压片的一般工艺。
2．了解片剂辅料对片剂质量的影响。
3．掌握单冲压片机的使用方法。
4. 熟悉小剂量片的处方设计及辅料选择方法。
5．熟悉片剂质量的检查方法。
二、实验指导
片剂是临床上应用最广泛的一种剂型，它具有剂量准确，质量稳定，服用方便，成本低等优点。制片的方法有制颗粒压片和粉末直接压片等。制颗粒的方法又分为干法制粒和湿法制粒。现在湿法制粒压片仍为最广泛应用的的工艺，其流程如下：
主药、辅料（填充剂、吸收剂、崩解剂等）混合粉料软材湿颗粒干颗粒压片 ？？？→？混合均匀？？？？？→？加润湿剂或黏合剂？？→？过筛？？→？干燥？？→？整粒？？？？？？→？加润滑剂、外加崩解剂？？？→？混合均匀
整个流程中各工序都直接影响片剂的质量。主药和辅料首先必须符合规格要求，特别是主药为难溶性药物时，必须有足够的细度，以保证与辅料混匀及溶出度符合要求。主药与辅料是否充分混合均匀与操作方法也有关；若药物量小，与辅料量相差悬殊时，用递加稀释法混合，也可用溶剂分散法，即将量小的药物先溶于适宜的溶剂中，再与其它成分混合，往往可以混合得很均匀，含量波动很小。
颗粒的制造是制片的关键。湿法制粒，欲制好颗粒，首先必须根据主药的性质选好粘合剂或润湿剂，制软材时要控制粘合剂或润湿剂的用量，使之“握之成团，轻压即散”，并且握后掌上不沾粉为度。过筛制得的颗粒一般要求较完整，可有一部分小颗粒。如果颗粒中含细粉过多，说明粘合剂用量太少，若呈现条状，则说明粘合剂用量太多，这两种情况制出的颗粒烘干后，往往出现太松或太硬，都不能符合压片的颗粒要求，从而不能制好片剂。
颗粒大小根据片剂大小由筛网孔径来控制，一般大片(0.3～0.5g)选用14～16目，小片(0．3g以下)选用18～20目筛制粒。颗粒一般宜细而圆整。
干燥，整粒过程，将已制备好的湿粒应尽快通风干燥，温度控制在40～60℃。注意颗粒不要铺得太厚，以免干燥时间过长，药物易被破坏。干燥后的颗粒常粘连结团，需再进行过筛整粒。整粒筛目孔径与制粒时相同或略小。整粒后加入润滑剂混合均匀，计算片重后压片。
片重的计算，主要以测定颗粒的药物含量计算片重。
片重=测得值干颗粒中主药百分含量每片应含主药量＋压片前每片加入的平均辅料量
冲模直径的选择：一般片重为0.5g左右的片剂，选用Φ12mm冲模；0.4g左右，选用Φ10mm冲模；0.3g左右，选用Φ8mm冲模；0.1～0.2g，选用Φ6mm冲模；0．1g以下，选用Φ5～5．5mm冲模。根据药物密度不同，再进行适当调整。
小剂量片是指主药剂量小于10mg的片剂。为了增加小剂量片的体积，应选择适宜的填充剂，常用的填充剂有预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、山梨醇和无机钙盐等。乳糖是较好的填充剂，一些贵重药物可考虑用乳糖作填充剂，一般药物可选用糖粉、淀粉、糊精三者混合作填充剂。对小剂量片要注意主药与辅料混合的均匀性，否则会影响片剂的均匀度检查。混合时应当考虑药物的溶解性能，如果药物溶于水或乙醇，可将药物先溶解再与其它辅料混合，这样有利于混合均匀。
制成的片剂需要按照药典规定的片剂质量标准进行检查。检查的项目，除片剂外观应完整光洁、色泽均匀，且有适当的硬度外，必须检查重量差异、崩解时限和脆碎度。有的片剂，药典还规定检查溶出度和含量均匀度，并明确凡检查溶出度的片剂，不再检查崩解时限，凡检查含量均匀度的片剂，不再检查重量差异。溶出度检测方法、片剂重量差异、崩解时限、硬度和脆碎度、含量均匀度检查方法请参考药典。三、实验仪器与试剂
搪瓷盆、药筛、单冲压片机及拆装用工具、烘箱、乳钵、天平、硬度仪、溶出仪、片剂崩解仪、紫外分光光度计、烧杯、水浴锅、容量瓶、三角瓶等
维生素C、淀粉、糊精、酒石酸、50％乙醇、硬脂酸镁、阿司匹林、淀粉、酒石酸或枸橼酸、滑石粉、维生素B1、乳糖、羧甲基淀粉钠、PVP、95％乙醇
四、实验内容与操作
(一)阿司匹林片的制备
1．处方
100片量
阿司匹林 30.0g
淀粉 3.0g
酒石酸或枸橼酸 0.15g
10％淀粉浆 适量
滑石粉 1.5g
2．操作
(1)10％淀粉浆的制备：将0.15g酒石酸或枸橼酸溶于约100m1蒸馏水，再加淀粉约10g分散均匀，加热，制成10％淀粉浆约100ml（煮浆法）。或用约10ml蒸馏水分散淀粉，将90ml蒸馏水加热煮沸，一次加入到上述淀粉混悬液中，快速搅拌，制成淀粉浆（冲浆法）。
(2)制粒压片 取阿司匹林粉碎，过80目筛，按处方量称取细粉与淀粉混合均匀，加淀粉浆适量制成软材，过16目筛制粒，将湿粒于40—60℃干燥，整粒，与滑石粉混匀后测含量，以Φ8mm冲模压片。
3．操作注意
(1)阿司匹林在润湿状态下遇铁器易变色，呈淡红色。因此，宜尽量避免铁器，如过筛时宜用尼龙筛网。并宜迅速干燥。
(2)在实验室中配制淀粉浆，若用直火时，需不停搅拌，防止焦化而使压片时片面产生黑点。浆的糊化程度以呈乳白色为宜，制粒干燥后，颗粒不易松散。加浆的温度，以温浆为宜，温度太高不利药物稳定，并易使崩解剂淀粉糊化而降低崩解作用；温度太低不易分散均匀。
(3)压片过程中应及时检查片重与崩解时间，以便及时调整。
4．质量检查与评定 本实验检查片重差异，溶出度及硬度。
(1)片重差异：按照中国药典2000年版附录I A片重差异项下进行检查。取20片精密称定重量，求得平均片重，再称定各片的重量。按下式计算片重差异。
片重差异（%）=±100×？平均片重平均片重单片重
药典规定，0.3g以下的药片的重量差异限度≤±7.5％；0.3g或0.3g以上者为≤±5％。超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍。本片限度标准按“0.3g或0.3g以上者为≤土5％”评定。
(2)溶出度试验：按照中国药典2000年版附录X C（第一法）溶出度测定法进行，以稀盐酸24ml加水至1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30min时，取溶液10ml过滤，精密量取续滤液3ml置三角瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液5ml，置水浴中煮沸5min，放冷，加稀硫酸2.5ml，转移至50ml容量瓶中并加水至刻度，摇匀，照分光光度法，在303nm的波长处测定吸收度，按C7H603的吸收系数()为265计算，再乘以1.304，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。 %11cmE
(3)硬度试验：应用片剂硬度测定仪进行测定。将药片垂直固定在两横杆之间，其中的活动横杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压，当片剂破碎时，活动横杆的弹簧停止加压。仪器刻度标尺上所指示的压力即为硬度。测6片，取平均值。
或者按照中国药典2000年版附录X G 片剂脆碎度检查法项下检查片剂的脆碎度。
(二)维生素C片的制备
1．处方
100片量
维生素C 5.0g
淀粉 2.0g
糊精 3.0g
酒石酸 0.1g
50％乙醇 适量
硬脂酸镁 0.1g
2. 操作
取维生素C粉碎，过100目筛。按处方量称取维生素C细粉、淀粉，糊精混合，并过40目筛三次使混合均匀。另将酒石酸溶于50％乙醇中，按适宜量一次加入混合粉末中，加入时分散面要大，混合均匀，制成软材，通过18～20目尼龙筛制成湿粒，60℃以下干燥，近干时可升至70℃以下，加速干燥，干粒水分控制在1.5％以下。以制湿粒时同目筛整粒，筛出干粒中细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，测定含量后，计算片重，以Φ5.5mm冲模压片。
3．操作注意
(1)维生素C在润湿状态较易分解变色，尤其与金属(如铜、铁)接触时，更易于变色。因此，为避免在润湿状态下分解变色，应尽量缩短制粒时间，并宜60℃以下干燥。
(2)处方中酒石酸用以防止维生素C遇金属离子变色，因它对金属离子有络合作用。也可改用2％枸橼酸，有同样效果。由于酒石酸的量小，为混合均匀，宜先溶入适量润湿剂50％乙醇中。
4．质量检查与评定
(1)片重差异：检查方法同乙酰水杨酸片，本片按限度≤±7．5％评定。
(2)崩解时间：按照中国药典2000年版附录X A崩解时限检查法项下进行检查。取药片6片，分别置于吊篮的玻璃管中，每管各加1片，吊篮浸入盛有37±1℃水的1000ml烧杯中，开动马达按一定的频率和幅度往复运动(每分钟30～32次)。从片剂置于玻璃管时开始计时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止，该时间即为该片剂的崩解时间，应符合规定崩解时限15分钟。如有1片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。
(3)硬度试验：测试方法同乙酰水杨酸片。
(三)维生素B1片的制备
1．处方
100片量
维生素B1 1.0g
乳糖 6.0g
羧甲基淀粉钠 1.0g
酒石酸或枸橼酸 0.10g
5％PVP乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 0.1g
2．操作
(1)5％PVP乙醇溶液的制备：将0.10g酒石酸或枸橼酸溶于约50m1 95％乙醇中，再将2.5gPVP撒于液面，静置溶解，制成5％PVP约50ml。
(2)制粒压片 取维生素B1、乳糖和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过100目筛，按处方量称取细粉等量递加混合均匀，并过40目筛三次进一步混合均匀，加5％PVP乙醇溶液适量制成软材，挤压过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒于40～60℃干燥，过18目筛整粒，与硬脂酸镁混匀后计算片重，测含量，以Φ5mm冲模压片。
3．操作注意
(1)维生素B1在湿与热条件下不稳定，故加入适量的枸橼酸以增加维生素B1的稳定性。
(2)在实验室中配制5％PVP乙醇溶液，要注意PVP的溶解性，充分溶胀后再搅拌加速其溶解。
(3)压片过程中应及时检查片重与崩解时间，以便及时调整。
4.质量检查与评定
(1)崩解时间：按照中国药典2000年版附录X A崩解时限检查法项下进行检查。取药片6片，分别置于吊篮的玻璃管中，每管各加1片，吊篮浸入盛有37±1℃水的1000ml烧杯中，开动马达按一定的频率和幅度往复运动(每分钟30～32次)。从片剂置于玻璃管时开始计时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止，该时间即为该片剂的崩解时间，应符合规定崩解时限。如有1片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。
(2)含量均匀度试验：按照中国药典2000年版附录X E含量均匀度检查法进行。取制剂10片，分别精密称定，研细，以人工胃
